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CAR-T在中國離全面商業化還有多遠?

2020-08-27 10:07
動脈網
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2020年,是中國的CAR-T細胞治療崛起的一年。

2020年迄今為止,已經有復星凱特和藥明巨諾兩家企業的產品申請NDA并獲受理;傳奇生物、永泰生物和藥明巨諾三家企業先后申請上市,其中永泰生物和傳奇生物已經分別成功登陸港股和納斯達克;另外美國FDA也再一次通過快速通道批準了第三款CAR-T細胞治療產品上市。

自2017年諾華的Kymriah和KITE的Yescarta兩款CAR-T產品接連上市之后,雖然國內細胞治療行業在一級市場上的熱度持續攀升,但是在產品審批方面,卻少有斬獲。蟄伏三年的產業,在2020年,終于到了爆發的時機。

如今我們以藥明巨諾申請港交所上市為引,再次審視三家申報上市的中國細胞治療企業,看看產業的風向朝哪?看看商業化之路上,還有哪些阻礙?

JUNO與KITE,在中國開辟第二戰場

2016年4月藥明康德與JunoTherapeutics宣布合作建立藥明巨諾,以結合Juno在嵌合抗原受體技術(CAR-T)和T細胞受體(TCR)技術,和藥明康德的研發生產平臺及豐富的中國本地市場經驗,聯合打造中國領先的細胞療法公司。

說到藥明巨諾,就不得不提到另一家非常類似的企業,復星凱特。2017年1月,緊隨JUNO和藥明康德的合作,KITE也與復星醫藥達成了合作,同樣成立了合資公司復興凱特,將KITE的Yescarta(當時尚未獲批,代號為KTE-C19)引入中國市場。

JUNO與KITE之間的競爭,貫穿了CAR-T產品的整個發展歷程。兩家公司從成立,到融資歷程、產品研發,再到最終分別被新基制藥和吉利德收購,發展軌跡非常類似。

2016年,JUNO也曾經是首款CAR-T產品的有力競爭者之一。然而2016年7月,JUNO的頭部產品之一,JCAR015的Ⅱ期臨床試驗造成了兩名白血病患者因為神經毒性作用死亡,隨即被FDA叫停。

雖然JCAR015后來沒再有更多的消息,但是JUNO仍有其他產品管線,不弱于同類競品。在2017年底的ASH年會上公布的JCAR017Ⅱ期臨床試驗數據中,接受劑量水平2治療的15位患者,ORR(總體反應率)為80%(12/15),CR(完全緩解)率為73%(11/15)。

2018-2019年,JUNO也還在持續更新JCAR017的相關數據,然而至今也沒有申報上市。而另外一邊,老對手KITE的第一款產品Yescarta已經先后進入了歐洲、日本等其他地區的市場,第二款產品也已經獲美國FDA批準上市。

早期產品的不良反應,可能還是或多或少的影響到了JUNO的審批之路。歐美市場上,JUNO顯然已經落入了下風。

歐美市場雖大,但是中國市場也不容小視。在中國市場的發展軌跡上,JUNO和KITE再次發生重疊。

復星凱特和藥明巨諾這兩家合資企業則始終以雄厚的實力保持在國內細胞治療行業的第一梯隊,研發進度也咬的很緊。2018年6月,藥明巨諾的瑞基侖賽注射液(Relma-cel,JWCAR029)IND申請獲批;同年9月,復興凱特的益基利侖賽注射液(FKC876)也獲批IND。

到2020年,復興凱特益基利侖賽注射液的NDA申請率先在2月獲CDE受理,并隨后進入優先審評通道;而藥明巨諾也毫不示弱,瑞基侖賽注射液的NDA申請也在6月獲CDE受理。

誰將成為中國首款獲批的CAR-T產品,至今仍沒有定數。但我們可以看到,在歐美市場落入下風的JUNO,依靠藥明巨諾的不斷推進,再次開啟了和KITE的競爭。

JUNO的首款產品或將通過藥明巨諾在中國率先上市

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藥明巨諾的在研管線

說回藥明巨諾,公司目前的管線全部都來自于Licence in,其中既包括了從JUNO引進的CD19和BCMA靶點的產品,也包括了從優瑞科引入的幾款AFP和GPC3靶點的相關產品。

其中針對血液瘤適應癥的產品,主要來自于JUNO,核心產品為Relma-cel(JWCAR029),也就是JUNO的JCAR017。這款產品JUNO已經在國外完成了比較完整的開發過程,但卻始終未在國外獲批上市。藥明巨諾對其進行了相應的本地化改造,并推動了其多項國內臨床試驗的進展。如今這款產品已經在國內申報NDA并獲受理,或許藥明巨諾的首款產品可以借藥明巨諾之手,在國內率先上市。

Relma-cel目前申報上市的適應癥為DLBCL(彌漫性大B細胞淋巴瘤)的三線治療。在已經完成的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中,Relma-cel順利達到了預定的主要終點,三個月ORR為58.6%。最佳整體療效方面,ORR和CR更是分別達到75.9%和48.3%。

另外針對濾泡性淋巴瘤和套細胞淋巴瘤的相關臨床試驗也已經進入了關鍵臨床試驗階段,雖然藥明巨諾未在招股書中披露這兩項適應癥的早期臨床試驗結果,但是從JUNO此前披露的結果上看,其臨床價值同樣不亞于已經上市的幾款產品。

藥明巨諾的實體瘤管線,則是引進自一家創新企業優瑞科。

優瑞科這家華人創辦的細胞治療技術企業,與JUNO之間也緣分不淺。2016年1月和6月,優瑞科先后向JUNO授權了自己兩款產品的開發和商業化權益,分別針對BCMA和MUC16靶點。藥明巨諾從JUNO引進的三款主要產品的其中一款,正是BCMA靶點,很可能最初也來自于優瑞科。

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藥明巨諾未來可能進一步引進的管線

藥明巨諾擁有在中國研發及商業化JUNO構建的T細胞產品的優先購買權。因此未來,隨著產品管線的推進,藥明巨諾或將繼續從JUNO引進多條藥物管線。目前來看,CD22、HER2、MUC16等熱門靶點的相關產品,都在藥明巨諾的考慮范圍內。

藥明巨諾目前的招股書披露的主要融資用途,主要聚焦于產品的注冊申報和臨床開發,另有一部分資金用于未來的進一步Licence in。因此估計未來幾年預計藥明巨諾會繼續按照當前的發展步調勻速前進。

初創企業想“快步走”,合作是關鍵

從2020年三家申報上市企業的發展中,我們可以看到一些細胞治療行業的發展趨勢。

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三家申請上市的國內細胞治療企業的研發開支

研發開支方面,在已經上市的三家企業中,傳奇生物2019年超過10億元的研發開支一騎絕塵。相比之下,永泰生物和藥明巨諾的研發開支就要小得多。

永泰生物的情況比較特殊,CAR-T管線都還處在臨床前階段。臨床試驗方面只有核心產品EAL正在推進。該產品主要是將患者的CD8+T細胞分離培養回輸,本身成本不高,相應的臨床試驗成本也容易控制,因此不具有廣泛的參考性。

傳奇生物巨額的研發開支除了產品本身的研發費用之外,更多的來自于大量臨床試驗的開展。核心產品LCAR-B38M有一項Ⅲ期臨床試驗,三項Ⅱ期臨床試驗和一項Ⅰ期臨床實驗在研,其他管線也紛紛進入Ⅰ期臨床。超過10項臨床試驗同時開展,勢必會造成巨額的研發開支。

傳奇生物敢于巨額投入研發,其底氣在于背后的金斯瑞和楊森制藥。金斯瑞作為傳奇生物的控股公司,在過去的幾年中,持續為傳奇生物提供資金幫助。而楊森制藥則已經與傳奇生物達成了協議,共同開發、生產和銷售LCAR-B38M,這項合作僅首筆預付款就高達3.5億美元,已經足以覆蓋傳奇生物2018-2019年的研發開支。

再看藥明巨諾,第一臨床試驗數量少,只有核心產品JWCAR029的幾項臨床試驗在研;第二產品成熟度高,核心產品已經經過JUNO的長期研發;第三有藥明康德在背后支持,頂尖CRO的支持自然有利于藥明巨諾進一步控制成本。多方因素影響下,藥明巨諾的研發開支始終被控制在低位。

這兩家公司的情況,提示了細胞治療企業的商業模式。創新藥研發需要大量的資金投入。這樣巨額的資金投入,僅靠VC/PE的支持還不夠,初創企業還需要更多的尋求產業界的支持。無論是與藥企巨頭合作開發提早實現商業轉化,還是與CRO/CDMO合作進一步控制成本,對于創新企業來說,都是控制風險的上佳選擇。優瑞科其實也是個很好的例子,幾款產品管線先后Licence out給JUNO和藥明巨諾,首付款和未來的里程碑付款都將為優瑞科進一步發展的動力來源。

CD19、BCMA之后,下一個熱門靶點會是誰?

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三家申報上市企業的管線情況

目前已經上市的三家企業,管線分布明顯比較分散,靶點重疊的產品,只有CD19、BCMA和CD22三個。

這也是目前CAR-T細胞治療正面臨的局面。諾華、KITE和JUNO三家公司圍繞著CD19靶點展開的第一輪競爭,至今為止誕生了三款產品上市,也吸引了大量的企業開始涉足CAR-T細胞治療產品研發。但是在靶點選擇方面,可以作為依據的臨床數據卻很少,除了已經經過臨床驗證的CD19之外,其余靶點大多是摸著石頭過河。

在“過河”的過程中,BCMA靶點在多方驗證下開始嶄露頭角,JUNO、Bluebird、傳奇生物都先后公布了自己相應產品的臨床實驗結果。尤其是傳奇生物的LCAR-B38M,在中國和美國開展的多發性骨髓瘤臨床實驗中,CR(完全緩解)都達到了70%以上,展現出優異的商業潛力。因此我們也可以看到,已經提交IPO申請的三家企業都已經在BCMA靶點產品上進行了深度布局。

但是BCMA之后,哪個靶點將會成為下一個大熱門,卻又沒了定論。有人覺得血液瘤治療上還有很多發展空間,有人覺得應該尋找新的實體瘤靶點,也有人認為應當控制產品成本做off-the-shelf的UCAR-T產品。

在這樣的環境下,即使是KITE這樣的巨頭,似乎也有些迷茫。KITE剛剛獲批上市的新產品雖然在套細胞淋巴瘤和急性髓性白血病上都取得了不錯的臨床實驗結果,但靶點卻仍是舊靶點,始終發展空間有限。

對于初創企業來說,這樣的行業環境正代表著機會。各家企業都在迷茫之時,正是初創企業在行業中占據一席之地的機會。傳奇生物正是在最初就鎖定了BCMA靶點進行重點開發,才能有如今全球領先的地位。

商保,未來支付問題的解藥

雖然CAR-T細胞治療產品已經在國內進入上市階段,但是對于國內患者而言,想要盡快用上這款產品,還有支付這個大問題。

Kymriah和Yescarta在美國47.5萬美元和37.3萬美元的高額定價,對于患者而言是筆不小的負擔。但是美國的商業保險體系有足夠的經濟實力為患者提供就醫保障。另外還有CMS(醫療保險和醫療補助服務中心)也已經全面覆蓋CAR-T細胞治療。

但是對于國內來說,支付環節就顯得吃力得多。國內上市的產品,雖然較國外價格偏低,但是對于國內的人均收入水平而言,仍然是一筆巨款。

我們可以類比其他創新藥產品來大概估計將在國內上市的CAR-T細胞治療產品的價格。PD-1單抗Keytruda在中國的單支售價是美國價格的一半,再加上買三增三的贈藥政策,Keytruda在國內的實際支付價格大概是美國的1/4。

以這樣的比例來計算,未來在國內上市的CAR-T細胞治療產品價格,也要超過50萬元。

那么這筆巨款由誰來付?如果要患者自費,這樣的價格對于患者的家庭來說無疑是雪上加霜。如果納入醫保支付,又要為國家醫保增加不小的負擔。

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近幾年醫保收支變化情況

近幾年醫保通過醫保談判納入了大量創新藥產品,雖然另一方面也通過帶量采購、兩票制等壓縮開支,但是2018-2019年,醫保支出增速仍然高于收入增速。在這樣的情況下,醫保未來納入新藥品勢必更加謹慎。

產品的支付問題,是中國醫藥行業與國際接軌過程中必須要解決的問題。CAR-T面對的問題,是國內醫藥行業現狀的縮影。

近兩年在政策的推動下,全球新藥加速進入國內,國產創新藥也越批越多。但是創新藥高昂的價格卻讓醫保左右為難。今年70萬一針的SMA(脊髓性肌萎縮癥)新藥諾西那生鈉注射液突然登上熱搜,根據醫保局的相關回應,醫保局在該藥品上市后就已經和渤健進行過談判,但是卻未能達成合意。

在這樣患者剛需的新藥產品上,醫保的議價能力非常有限,而且醫保也要全面考慮自己的支付能力。

總體來說,期望醫保解決高價創新產品支付的問題,暫時還比較困難。

而醫保近兩年也開始鼓勵商業醫療險快速發展。

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商保與醫保之間的互補關系

醫保與商保之間并非是要互相競爭,也不完全是合作關系,更多的是相互補足。商保的關鍵點在于補足醫保無力償付的那部分醫療產品,主要是高價的創新醫療產品的支付問題。這樣醫保與商保互相協同,醫保保基礎,商保保“高端”,就能夠全面覆蓋醫療健康產業。

我們已經看到很多優秀的特藥險、重疾險、腫瘤用藥險產品的出現,開始逐漸補足了醫保在這些大病、特病人群上支付乏力的問題。CAR-T細胞治療一旦獲批,很大概率也會被納入到這些大病醫療險中。

雖然前路仍會坎坷,但是我們仍然為細胞治療產業在這半年中取得成就而振奮。相信隨著國內醫療產業的變革,CAR-T在研發、支付上遇到的問題,也將隨之迎刃而解。

作者:郝翰

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