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黃軍就團隊實現降脂基因藥和眼科疾病治療的概念驗證

2020-08-28 10:20
動脈網
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CRISPR-Cas技術是目前最為簡潔高效的基因編輯系統,作為一項重大的科學發現,自2013年哈佛大學醫學院、博德研究所和加州大學舊金山分校等將該系統應用到哺乳動物細胞中實現對復雜基因組的特異性編輯后,CRISPR技術快速發展并已經得到廣泛應用,并迅速進入人類疾病治療領域,其代表性公司包括Editas Medicine、CRISPR Therapeutics和Intellia Therapeutics等。

由于基因編輯技術的應用邊界不斷拓寬和其衍生技術的發展,該類技術已經從最初遺傳學疾病領域進入到心血管和神經系統等復雜疾病以及癌癥領域等。地中海貧血的CRISPR基因編輯療法目前進展較快,有望成為全球基因編輯臨床轉化領域的標桿性治療產品。

早在2015年,由中國科學家黃軍就領銜的科研團隊就開始探索該技術在β-地中海貧血的臨床治療可行性,其研究成果也被《Nature》雜志評選為當年的全球十大科技人物(1),為利用新型基因編輯技術治療遺傳性疾病打開了無限想象空間。

遞送系統是影響基因療法有效性和安全性的重要因素。特別是對于體內(in vivo)基因編輯療法,需要把單堿基編輯系統遞送至體內并確保其高效性。腺相關病毒(AAV)是主流的遞送手段。然而AAV包裝基因藥物的大小必須<4.8kb,而5.4kb的單堿基編輯體系ABE無法通過一個AAV遞送到體內。

立足于基因療法中遞送系統這一關鍵問題的創新和探索,中山大學黃軍就研究團隊近日在《Small Methods》雜志(IF:12)上發表了題為“Development of Highly Efficient Dual-AAV Split Adenosine Base Editor for In Vivo Gene Therapy”的研究報道(2,3)。

該研究獲得了比以往更加高效的雙AAV遞送效率,并在動物模型上進行了肝臟和眼科疾病相關基因靶標的有效驗證,為堿基編輯療法建立了一套具有國際領先水平的AAV組合策略,為精準基因治療提供新的方法。這也是該研究團隊在基因編輯領域相關課題持續投入的又一個潛在臨床轉化價值的技術成果。

目前有兩種策略可能解決單堿基編輯體系遞送的問題。一種是利用RNA反式剪切體系,但剪切體系效率很低,僅有1%。另一種策略通過內含肽(intein)介導的蛋白剪切體系,相比RNA剪切體系,蛋白剪切體系更加有效。

通過篩選不同種屬來源的inteins,匹配不同的ABE拆分方法,研究人員最終篩選出編輯效率最高的兩種組合方案,ABE-Rma573和ABE-Rma674(圖1)。研究人員分別在小鼠肝臟和眼睛中證實了利用雙AAV遞送該編輯體系可以在 in vivo水平實現高效的單堿基編輯(圖2)。

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圖1. ABE雙AAV載體構建的篩選體系

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圖2. 通過雙AAV介導Split-ABE遞送到小鼠體內實現肝臟和視網膜中靶細胞的高效單堿基編輯

在確定高效遞送策略后,研究人員隨后基于該系統先在小鼠肝臟上進行了效果驗證。通過雙AAV遞送單堿基編輯系統,研究人員成功誘導小鼠肝臟中PCSK9基因的A-G的單堿基編輯,效率高達6%。在split-ABE-Rma573處理后6周,關鍵指標血清PCSK9蛋白下降近50%,血清極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白 (VLDL/LDL)下降近25%,且未見肝臟損傷。PCSK9是心血管疾病藥物開發領域最廣發的的治療靶點,具有巨大的臨床應用價值,這一類新藥開發有望惠及全球數億人群。

2019年底諾華斥資近100億美元收購了The Medicines Company(4),該公司一直在研發一款針對PCSK9的小RNA核酸藥物。該藥物的成功將有望首次實現為疾病人群提供長效核酸類藥物的愿景。

另一方面,基于基因單堿基編輯技術的PCSK9藥物似乎更能體現一次給藥終身治愈的效果,今年7月,Verve Therapeutics公司在國際干細胞研究學會會議公布了其在非人靈長類動物的研發數據,利用堿基編輯技術成功關閉了食蟹猴肝臟PSCK9的表達,顯著降低了血液中的LDL膽固醇和甘油三酯水平,且未發現脫靶效應。這也是基因降脂藥開發的一個令人驚喜的里程碑(5)。

基因編輯療法的另一大適應癥是眼科疾病,如遺傳性致盲視網膜疾病、慢性退行性病變等,其中,Spark Therapeutics研發的基因藥物Luxturna是FDA批準的首款眼科基因治療藥物(6)。由先驅基因編輯華人科學家張峰參與創辦的Editas Medicine的先天性黑蒙癥基因編輯療法也已經進入早期臨床試驗階段。黃軍就研究團隊同樣也在眼科進行了驗證,利用該系統成功實施與Goldmann-Favre綜合征相關的視桿細胞特性基因NR2E3和與老年黃斑變性相關的血管生長因子VEGFA的A-G單堿基編輯,在小鼠視網膜中編輯效率高達25%。

黃軍就研究團隊長期以來一直專注于基因編輯和干細胞領域的學術創新及其臨床轉化工作,自2015年在全球范圍內率先實現針對全球受累人群最廣泛的遺傳病地中海貧血成功實現基因編輯和單堿基修復以來,該團隊也在肝臟和眼科領域開展了基因編輯技術應用的科學探索。遞送和編輯效率是基因編輯療法的核心部分,該研究成果表明,這種高效雙AAV單堿基編輯遞送系統以及其在動物模型的概念驗證為人類遺傳和非遺傳性疾病的精準基因治療提供更有優勢的治療選項。

國內從事基因編輯療法開發的代表性公司

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1 瑞風生物 Reforgene

瑞風生物是一家處于臨床前階段、致力于開發具有治愈性價值的基因藥物的高科技企業。研發團隊來自美國MD安德森癌癥中心、紐約大學和中山大學等知名研究機構。瑞風從掌握生命活動本質的底層代碼出發,以人才和技術為驅動力,結合基因編輯和基因組學等領先手段,聚焦于新一代核酸層面高度可編程藥物的創新。瑞風生物的創始團隊來自產業和學術界,包括梁峻彬博士和中山大學黃軍就教授,獲得聯想之星和聯想控股集團共同投資。

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2 博雅輯因 Edigene

博雅輯因成立于2015年,致力于將前沿的基因組編輯技術轉化為治療遺傳病和癌癥的創新療法,以及藥物研發的創造性解決方案。博雅輯因的投資機構包括IDG、禮來亞洲和華蓋資本等,由北京大學魏文勝教授創建,聚集了一支具備完整藥物開發及臨床實驗經驗的專業管理團隊。

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3 邦耀生物 Bioray Lab

上海邦耀生物科技有限公司成立于2013年,是一家以基因編輯技術引領創新,開發突破性療法,造福全人類為使命的高新技術企業,由華東師范大學劉明耀教授團隊等多名學者創辦,成員包括國家特聘教授、長江學者等。邦耀已獲得了東方富海領投的天使輪融資以及華潤領投的Pre-A輪近億元融資,用于開發治療B細胞惡性血液病的異體細胞療法UCART的國內外新藥申報及注冊臨床推進,助力公司在CART領域的早日實現新突破,目前已申請專利40余項。

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4 輝大生物 Huigene

輝大(上海)生物科技有限公司于2018年10月,由中科院神經科學研究所楊輝研究員和姚璇博士創立。是一家專注于基因治療藥物研發和轉化的高新生物科技公司。2018年11月獲得數千萬元天使輪投資,2019年11月完成逾億元A輪融資。公司擁有500㎡基因治療研發實驗室(BSL-2), 500㎡ SPF級實驗動物房以及4000㎡基因治療生產車間(建設中),涵蓋基因編輯技術平臺、AAV技術平臺、疾病模型動物平臺和工藝轉化及生產平臺,致力于成為國內最好、世界領先的基因治療平臺。

黃軍就團隊開發堿基編輯遞送創新技術,實現降脂基因藥和眼科疾病治療的概念驗證

作者:動脈網

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